感染症の海外ニュースと解説
薄日が射したCOVID-19治療薬:
レムデシビル承認の次はイベルメクチン?
アビガンが承認されない訳
2020/05/13


 

1. レムデシビルが COVID-19治療薬として承認されました
2. 世界が認める厚生労働省のレムデシビル承認
3. 危惧される日本人の承認薬盲信
4. レムデシビルが武漢に登場した日
5. レムデシビルの承認に続く有力候補?
6. ビッグ・サプライズだったイベルメクチンの治験報告
7. 米国でCOVID-19感染者にイベルメクチン投与のコホート調査

8. イベルメクチンとは
9. 中外製薬のアクテムラも次期承認薬候補?
10. 2月には本命視されていたレムデシビル
 

1. レムデシビルが COVID-19治療薬として承認されました
COVID-19治療にレムデシビル(remdesivir)が承認され、
海外のCOVID-19治療現場報告を日本のTV、新聞に頼るしかない現状に
困惑していた臨床現場の医療関係者も「ホッ」とされたでしょう。
内外のCOVID-19治療現場の生情報は詳細に伝えられることが少なく、
メディアに加工、編集されることがありますから
一般の方ばかりでなく医療知識のある関係者でさえ、実情把握が困難です。
 
寝る間もないほどの忙しさでは海外論文を読むことはもちろん、
海外ニュースをチェックすることさえ時間的に
不可能との現場からの声でしたから、治療指針が示されたのは
ありがたいこと。
 
レムデシビル(remdesivir)を開発したギリアード社(Gilead)は創立以来、
政権に近い人脈を持つために批判もありますが、タミフルの開発により
世界をインフルエンザから解放したことで高い評価を受けています。

世界初の「安全性の高いウィルス封じ込め技術」は高度な化合物合成技術によって
達成できたもので、その技術はレムデシビルの開発にも生かされて、
他が真似のできない代謝経路の設計で安全性を確保しています。
安全性、技術レベルで競合する候補が見当たりませんから、順当な結末でした、
 
2. 世界が認める厚生労働省のレムデシビル承認
マスコミや官邸からの圧力に屈せず厚生労働省はレムデシビルを承認しましたが
世界を見まわせば、当然の帰結であり公平、公正な判断でしょう。
過去には政治的判断に逆らえずに、重大な薬害が繰り返された
時期がありましたが、今回は官邸の説得に成功したようです。

厚生労働省にはワクチンや治療薬に関して経験豊富なプロ中のプロ技官がいます。
安全ファーストに徹すれば、ここは譲れない一線だったでしょう。
 
3. 危惧される日本人の承認薬盲信
一昨年インフルエンザ治療薬として新発売された*ゾフルーザ(塩野義製薬)は発売当初から
重大な副作用が懸念されていましたが、日本の医師の90%が新薬を
処方したといわれます。
ところが1年たらずの短期間に副作用が頻発。
昨シーズンからは掌を返すごとく、従前どおりのタミフル、リレンザなどに
戻った経緯があります。
(*抗インフルエンザ治療薬として2018年冬から2019年春のシーズンに263億を
売り上げ、一気にトップ売り上げとなりましたが、2019年冬シーズンからは
売上が96%減。ほとんど使用されなくなりました)
 
厚生労働省が承認したというだけで、「お墨付き」とばかり
副作用情報もお上任せ。
隠ぺいされていることが多い、隠された重大副作用情報の有無を調べず
盲目的に新薬を信用、信頼する国民性。

監督官庁は、その特異な国民性を改めて認識し、COVID-19治療薬の
承認には慎重にならざるを得なかったでしょう。
選択の最重要なポイントは安全性ですが、これまでCOVID-19治療に使用されてきた
医薬品は、ほとんどが後遺症を心配せねばならない劇薬。

劇薬は生死が問われる時にのみ選択すべきといわれて、アビガンも黙認されていますが、
次第に「効果が大きい軽症段階で使用すべき」とテレビ番組で乱暴な発言を繰り返す
コメンテーターまで出現。

患者の事前承認を得て使用しているといえども、内容を理解してサインしている
患者や付き添いがどれだけいるか?疑問です。
米中では劇薬治療で一生を腎臓の人工透析で過ごさねばならなくなった感染者が
続出しているといわれます。
レムデシビルが承認されて、不測の事態、後遺症は避けられると思いますが
この機会に安全性という言葉をさらに深く考えるべきでしょう。
「後悔先に立たず」

「アビガンに踊った日本の株式市場
世界のCOVID-19治療は本命レムデシベルとカレトラ
話題はフサン、フオイパン、シクレソニド 2020/03/22」
https://www.botanical.jp/library_view.php?library_num=679
 
4. レムデシビルが武漢に登場した日
レムデシビルが登場したのはCOVID-19(SARS-CoV-2)が武漢でアウトブレークした2020年1月。
SARS-CoV-1が発生した15年前に治療にあたった経験豊富な中国人医療関係者らは
ギリアード社が開発していた
「リボ核酸合成を制御することで*RNAウィルスの増殖を制御する技術に
(Inhibition of RNA synthesis)」目をつけ
5年前に抗エボラ・ウィルス剤として完成していた*RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤
レムデシビルを転用して好結果を得ていました。
*RNA:ribonucleic acid(リボ核酸)
*RNA-dependent RNA polymerase inhibitor
 
レムデシビルはあらゆる既存薬が試された武漢治療団の試行錯誤のなかでも
抜きんでた成果(約68%の治癒率)と安全性を発揮し
4月までの4か月間で最も使用された医薬品となりました。
 
4月には生産国のアメリカに続き、医学、医薬の最先進国である
ドイツが承認。
ギリアード社によれば欧米先進国の、ほぼすべてがレムデシビルに傾注しているそうで、
生産計画が難しくなっています。
ほとんどの原料を中国、インドに依存しているために、サプライチェーンの再構築が
必要だからです。
量産に関しても、高度な技術を持つ工場(世界で5工場)でしか製造ができないうえに、
繊細な調合と複雑な合成を達成するには、検査の頻度を上げたうえに工程ごとに機器洗浄が必須。
製造工場が5工場に限られるうえに、製造時間も一般薬よりかかります。

日本への供給をことさら不安視する報道もありますが、レムデシビルの
入手が困難とすれば当初(6-12か月)だけ。
当面の緊急需要にはギリアード社が無償供給するとのこと。
ロシュの子会社の中外製薬がタミフル生産で実績があり、
レムデシビルの生産が可能な指定工場ですから
レムデシビルの早期国産化も迅速に進めることができるでしょう。
 
5. レムデシビルの承認に続く有力候補は?
COVID-19ワクチン開発に出遅れている国は、ワクチン先進国に較べ治療薬への
関心が高いといえますが、治療薬の新規開発はワクチンよりはるかに困難ですから、
必然的に既存の薬剤に活路を求めています。
レムデシビルが承認されたのなら、二番手の治療薬はそれより
優れた利点を持たねばなりません。
 
最近、有力な科学専門誌に発表された論文で、欧米の由緒正しい研究者らが、
被侵入細胞でウィルスが増殖するのを阻止する化合物を探索し
47種類の有用薬剤化合物を発見したことが伝えられました。

47種の内10種類に、がん治療薬や抗精神病薬、抗ヒスタミン薬などで使用されている
既存薬があると報告しています。
 
レムデシビルが承認されたことにより5月中には国産治療薬アビガンが
承認されるのではとのニュースがあります。
首相や官邸が国産品を応援するのは国民として当然のことですが、ことは生命に関わる
難病の治療薬です。
レムデシビルの供給が足りないからといって、劇薬に変更する、代用するのではなく、より安全な
治療薬を既存医薬品から探すべきでしょう。
レムデシビルとアビガンは格違い。比較することは不可能です。
すでに国産でも候補はいくつかあります。
特定の会社や株式相場を操る層への配慮は不要でしょう。
 
開発が遅れている国産医薬品の出現を期待する官邸の意図を汲み上げたマスメディアが
アビガンがCOVID-19に有用であることを毎日のように広報しており、
承認をせかしています。
感染した有名芸能人やアナウンサーなどが「アビガンで回復した」と公言もしていますが
治療はカクテルが基本ですから、公言する芸能人の真意がわかりません。
単品で治療を進めることはあり得ず、どこの臨床でも「どれが効いたか確言できない」
のが治療担当者の正直な感想。

マスメディアは官邸が推奨する治療薬以外の有力候補情報は目立たぬように
扱ってきましたから、情報に疎い(うとい)多くの国民が
「なぜアビガンでなくレムデシビルが一番乗り?」と疑問を持ったことでしょう。
 
テレビでCOVID-19情報を集中的に報道するチャネルでは
「なぜ有力な国産品があるのに、それを承認しないのか」
「いまだに未承認なのは検査数が極端に少なかった大失態に次ぐ国の過ち」とまで
言い切り、アビガンを推奨する官邸を応援。
「国産品でないと、バイアメリカなど保護主義により入手できなくなる」
とまで根拠の無い発言をコメンテーターがしています。
 
6. ビッグ・サプライズだったイベルメクチンの治験報告
2020年5月6日、西村経済再生大臣が*北里研究所を
訪問しました。
目的は2015年ノーベル医学生理学賞を3人で受賞した
大村智特別栄誉教授との会談。
30年以上前に大村博士がアメリカ・メルク社(Merck&Co)と
開発したイベルメクチン(Ivermectin)がCOVID-19治療に
効果があるとの*有力レポートを知ったからでしょう。
* Report:「Usefulness of Ivermectin in COVID」
 
保健担当者である加藤厚生労働大臣ではないので、訪問の真意は
わかりませんが、北里研究所は米国におけるCOVID-19感染者に
対するイベルメクチンの治験状況を大臣に伝え、日本でも治験を
開始することを伝えました。
 
北里研究所がこの件に関して、これまで記者会見をしなかったために、
日本のマスメディアのほとんどが北米での治験報告詳細を伝えて
いませんが、耳を傾ける必要がある重要情報であり、レムデシビルに
次ぐ有力な承認候補となるでしょう。

イベルメクチンは官邸(首相?)の思惑とは異なる候補ですが、
安全性、経済性に優れている有力な既存薬がベールを
脱ぎつつあるようです。
(アフリカでの爆発が懸念されていますが、イベルメクチンを常用している
民族に重症患者が少ないのでは?との見識があります)

*学校法人北里研究所:1914年北里柴三郎博士が港区芝白金に伝染病研究所を開設。
  以後、 病院、大学、大学院、研究所、看護師学校などを設立。
  北里生命科学研究所のニュースレターより:
  本法人は、北里生命科学研究所(2020年4月から「大村智記念研究所」に改称)と
  北里大学医学部・北里大学病院とが連携・協力し、治療薬の早期探索に全力であたります。

7. 米国でCOVID-19感染者にイベルメクチン投与のコホート調査
北里研究所で報告されたイベルメクチン治験のリーダーは
米国ユタ大学(University of Utah)で*広範囲な医学分野を探究する
著名な研究者のグレンジャー博士(Dr. David Grainger)。
*The Grainger group is broadly interested in applications of materials
in medicine, including surgical implants, drug delivery systems,
diagnostic assays, regenerative medicine, biotechnology and infection.
 
治験は、2020年1月から3月まで、専門の*データベース会社SCCの支援を得て
実施され、三大世界大陸の169 病院の感染者1,408名を対象とする
コホート(Cohort:大規模疫学的調査)と呼べる規模でした。

感染者は年齢、性別、民族、症状程度(*qSOFAスコアによる)、
合併症(併存症:comorbidities)などでグループ分けし、
慢性閉塞性肺疾患(*COPD)、喫煙履歴、高血圧、糖尿病、*併用医薬品などに
配慮して観察したものです。
* SCC : Surgisphere Corporation,Chicago,IL
* qSOFA:quick Sepsis Related Organ Failure Assessment
*COPD:chronic obstructive pulmonary disease
*併用医薬品: hydroxychloroquine, azithromycin and corticosteroids
       ハイドロクロロキン、アジスロマイシン、コルチコステロイド

(コホート調査結果)
イベルメクチン無投与患者704名と投与患者704名の死亡率を比較すると
無投与患者が8.5%、投与患者が1.4%。
そのうち人工呼吸器(mechanical ventilation)を使用していた
重症な患者の比較では無投与患者の死亡率は21.3%。
投与患者の死亡率は7.3%でした。
 
報告書の著者らによれば、内容は実験観察、メタアナリシスの域を
出るものではなく、今後の創薬の指針となるよう企画されたもので、
さらなる裏付け研究が必要と、いたって謙虚。
治験実施者が仮説をたてているイベルメクチンのCOVID-19増殖抑制の作用機序は、
多くの研究者も注目している質の良いものですから、大化けする可能性を秘めています。
 
8. イベルメクチンとは
イベルメクチンは大村智博士が1974年に静岡県伊東市の川奈ゴルフコースの土壌で
発見した*新種放線菌の産出する天然有機化合物を、所属していた米国の
アメリカ・メルク社(Merck & Co)に持ちこみ、同社のベテラン寄生虫学者
キャンベル博士(William Cecil Campbell)とともに創薬した抗菌、抗ウィルス剤。
両氏は2015年に寄生虫駆除剤の*アベルメクチン(Avermectin)創薬の功により
ノーベル生理学・医学賞を授賞しました。
*イベルメクチンはアベルメクチン(Avermectin)を進化させた合成医薬品
 
イベルメクチンはすでに30年間使用され続け、家畜用、ペット用も含めて世界を席巻。
日本では大阪の老舗医薬品製造販売会社「マルホ株式会社」が販売しています。

イベルメクチンはストロメクトール(Stromectol)のブランドで販売される
やや高価な医薬品ですが、高価格は発展途上のアフリカ圏で、風土病オンコセルカ症の
失明を防ぐために1億人分以上を無償供与しているからでしょう。

世界では毎年3億(人?錠?)以上の投与がなされ、30年間に数十億錠が販売、または
無償供与されたといわれます。
この永い、有為な実績により、イベルメクチンは安全性の非常に高い抗菌剤、抗ウィルス剤として
認知されています。
イベルメクチンのスタートは牛の寄生虫駆除、ペットのフィラリア駆除、腸管糞線虫症など
ペットや家畜用。
ヒト用抗菌剤としては、アフリカの寄生虫による風土病や、
失明につながるオンコセルカ症、疥癬症などに幅広く用いられていますが
日本ではヒト用としては販売されていません。
(イベルメクチンの情報は30年以上にわたり各所に大量に掲載されていますので
作用機序などの詳細は省略します)
* Streptomyces avermitilis:ストレプトマイセス・アベルメクチニウス

9. 中外製薬のアクテムラも次期承認薬候補?
4月9日に中外製薬のアクテムラが日本だけでなく、親会社ロシュにより
米国におけるテスト的治験が行われていると報道されましたが、
質の良い内容にかかわらず有力経済紙が報道したのは(湘南版)朝刊32面の
下段に一段8行だけでした。
 
アクテムラ(トシリズマブ:Tocilizumab)は
2005年から世界の110カ国以上で発売されています。
関節リウマチなど炎症を引き起こすタンパク質の作用を阻害する国産初の抗体医薬品。
数万例の実績があるといわれ、アメリカ、ヨーロッパでも承認済み。

「抗ヒトインターロイキン6モノクローナル抗体製剤」と呼ばれており、
悪玉サイトカインのインターロイキン6(IL-6)を強力に抑え込む作用が
IL-6を活性化させる特性を持つCOVID-19の治療手段として注目されています。
COVID-19はヒトの免疫細胞を集中的に攻撃する特徴で知られています。
 
ただし免疫力を喪失させる作用が他の疾病感染を誘発するのが難点。
感染症を合併している患者に使用する場合は、投与法に困難がともないます。
大病院なら対応できるといわれますが、設備の整っていない野戦状態の現場での
COVID-19治療では工夫が必要といわれています。
 
偏向が指摘されているTV情報番組で臨時コメンテーターの医師が
アクテムラは関節リウマチ治療に慣れた医師以外は取扱いが困難、と
否定的発言をしていましたが、治療薬が無く、
受け入れを引き受ける病院が限られるCOVID-19感染者の治療は
「アウトブレーク当初より専門外の多数の医師が様々な治療の工夫をしながら
これまで数か月の医療体制を支えています」から克服できないとはいえません。
「為せば成る」
 
10. 2月には本命視されていたレムデシビル
「スペイン風邪の亡霊?免疫不全が恐ろしい武漢新型コロナウィルス 2020/02/16」
http://www.botanical.jp/library_view.php?library_num=674
12項より転写02/16の状況です。
 
ギリアード(Gilead Sciences)社のレムデシビル(Remdesivir)
日本でスイスのロシュ社が販売しているタミフル(オセルタミビル)の
世界独占特許権を持つギリアード(Gilead Sciences)社(カリフォルニア州)が
米国で販売しているレムデシビル(Remdesivir)。
武漢新型コロナウィルス(COVID-19)治療の有力候補となっているようです。
その作用機序は細胞内に侵入してのウィルスキラーではなく
ウィルスを増殖させる酵素であるRNA依存性RNAポリメラーゼの阻害といわれますが、
関係者はウィルスのスパイク酵素が細胞に受容されるのを制御妨害する機能をも認めているようです。
それ故、タミフルに対抗して日本で開発された*ファビピラビル(アビガン)の転用より
実績がはるかに多く、安全性も高いと評価されています。

タミフルの作用機序はコロナウィルスのスパイク酵素の一つが細胞に受容されるのを
制御妨害する機能。(細胞内ウィルスを撲滅することは出来ませんが、
増殖したウィルスが細胞外に出ることを防ぎ、たとえ新たな援軍が細胞内に侵入しても
閉じ込められてしまいます)
当初のレムデシビルはエボラ出血熱(Ebola hemorrhagic fever)、ニパウイルス(Nipah virus)
などの難敵を対象として開発されましたが、その分野は他メーカーの有力医薬品が
評価されており、主導権は握れませんでした。

レムデシビルはエイズ治療薬転用に較べ人体への負担が少ないのが利点といわれていますから
新型コロナウィルスには有用かもしれません。
レムデシビルは タミフル同様に細胞内に侵入済みのウィルス量が少ない感染初期段階で
劇的な効果を得られたといういくつかの報告がありますが、
実例総数がどのくらいあるかは不明です。

*ファビピラビル (Favipiravir):アビガン錠 (Avigan Tablet:開発者の商品名)
作用機序は細胞内のウィルスを転写(増殖)させる酵素の
RNA依存性RNAポリメラーゼの阻害:
RNA-directed RNA polymerase(reverse transcriptase)inhibitor

レムデシビルは これまでに安全性に確信が得られていないアジア諸国では
承認されていませんが、試験的に使用されている米国や武漢アウトブレイクの
臨床現場では実績を積み重ねているといわれます。
最近になりWHO がレムデシビルを正式な治療薬として使用する方向性を示しました。

感染者急増で10万人に近づくほどの状態の中国では、重症者以外は
診療を受けられない混乱のようですから、発祥から短時間に著効がある医薬品の
出番には時間が必要かも知れません。
催奇性ばかりでなく、耐性ウィルス出現や
重い腎臓障害が危惧される官邸推奨の治療薬はCOVID-19治療の場合に
通常の3倍量の投与が必要といわれており、真の専門家ならば、
使用を躊躇するでしょう。

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http://www.botanical.jp/library_view.php?library_num=123


https://www.botanical.jp/item_view.php?item_number=36

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